Аденурик 80 мг №28 табл

Состав

Одна таблетка содержит
фебуксостат 80 мг

Фасовка

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/Aclar и фольги алюминиевой.
По 2 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.

Описание

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой от бледно - желтого до желтого цвета, с маркировкой "80" (для дозировки 80 мг) и "120" (для дозировки 120 мг) на одной стороне.

Дозировка

80 мг

Показания

Лечение при хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).

Срок Хранения

3 года

Форма Выпуска

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/Aclar и фольги алюминиевой.
По 1 или 2 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных реакций.
Лечение: симптоматическое.

Фармодинамика

80 мг
Механизм действия
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин ксантин мочевая кислота. На обоих этапах данной реакции в качестве катализатора выступает ксантиноксидаза. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие основано на уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и безопасность
Подагра
Эффективность препарата АДЕНУРИК была подтверждена в 3 фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включили 4101 пациентов с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований 3 фазы АДЕНУРИК более эффективно понижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой выдачи регистрационного удостоверения на АДЕНУРИК, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.
Исследование APEX: Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым с продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n=134), АДЕНУРИК 80 мг 1 р./сут. (n=267), АДЕНУРИК 120 мг 1 р./сут. (n=269), АДЕНУРИК 240 мг 1 р./сут. (n=134) или аллопуринол (300 мг 1 р./сут. (n=258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина меньше или равно 1,5 мг/дл или 100 мг 1 р./сут. (n=10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ›1,5 мг/дл и меньше или равно 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).
Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения АДЕНУРИК 80 мг 1 р./сут. и АДЕНУРИК 120 мг 1 р./сут. по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) /100 мг (n = 10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл.2 и рис. 1).
Исследование FACT: Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым с продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: АДЕНУРИК 80 мг 1 р./сут. (n=256), АДЕНУРИК 120 мг 1 р./сут. (n=251) или аллопуринол 300 мг 1 р./сут. (n=253).
Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов - АДЕНУРИК 80 мг 1 р./сут. и АДЕНУРИК 120 мг 1 р./сут. по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг, в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.
Таблица 1
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке ‹6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в три последних ежемесячных визита


Исследование АДЕНУРИК 80 мг АДЕНУРИК 120 мг Аллопуринол
1 р./сут. 1 р./сут. 300 / 100 мг 1 р./сут.1

APEX 48% * 65% *, # (n=269) 22% (n=268)
(28 недель) (n=262)

FACT 53%* 62%* (n=250) 21% (n=251)
(52 недели) (n=255)

Объединенные 51%* 63%*, # (n=519) 22% (n=519)
результаты (n=517)

1 результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 р./сут. (n=10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина ›1,5 мг/дл и меньше или равно 2,0 мг/дл) или 300 мг 1 р./сут. (n=509), в ходе анализа были объединены.
* p ‹ 0,001 по сравнению с аллопуринолом, # p ‹ 0,001 по сравнению с дозой 80 мг

АДЕНУРИК быстро уменьшал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке ‹6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем на протяжении лечения.
Исследование CONFIRMS: Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: АДЕНУРИК 40 мг 1 р./сут. (n=757), АДЕНУРИК 80 мг 1 р./сут. (n=756), или аллопуринол 300/200 мг 1 р./сут. (n=756). По меньшей мере 65% пациентов имели нарушения функции почек от легкой до средней степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл/мин). Проведение профилактики приступов подагры было обязательным на срок более 26 недель.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке ‹6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит, составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг, соответственно.
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек
В исследовании APEX оценивали эффективность препарата у 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина ›1,5 мг/дл и меньше или равно 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 р./сут. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах АДЕНУРИКА у 44% пациентов (80 мг 1 р./сут.), 45% (120 мг 1 р./сут.) и 60% (240 мг 1 р./сут.) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 р./сут. и плацебо.
При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых участников отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).
Проспективный анализ, проведенный у пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным - уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался ‹6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65% испытуемых).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты больше или равно 10 мг/дл
Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты больше или равно 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах АДЕНУРИКА у 41% пациентов (80 мг 1 р./сут.), у 48% пациентов (120 мг 1 р./сут.) и у 66% пациентов (240 мг 1 р./сут.) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 р./сут. и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ‹6,0 мг/дл в последний визит) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ? 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 р./сут., составила соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 р./сут., - 49% (125/254), и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 р./сут. -31% (72/230).
Клинические исходы: процентная доля пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры
Исследование Apex: В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами, принимавшими фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и с течением времени постепенно снижалась. От 46% до 55% испытуемым проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели) наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).
Исследование Fact: В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с обоими терапевтическими группами, принимавшими фебуксостат 80 мг (22%), аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% испытуемых, получавшим лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).
Доля пациентов, нуждавшихся в купировании обострения подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до ‹6,0 мг/дл, ‹5,0 мг/дл, или ‹4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял больше или равно 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).
Во время исследования CONFIRMS, процентная доля пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры (1 день через 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, принимавших, соответственно, фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры, между группами, принимавшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.
Долгосрочные расширенные открытые исследования
Исследование EXCEL (C02-021): Исследование Excel является трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности у пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1 086 пациентов: АДЕНУРИК 80 мг 1 р./сут. (n=649), АДЕНУРИК 120 мг 1 р./сут. (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 р./сут. (n=145). У около 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не потребовалась. Пациентам, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составляли ›6.0 мг/дл, были исключены из исследования.
Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6.0 мг/дл на 36 месяце).
По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, которые нуждались в лечении приступов, имело место уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяц и 30-36 месяц (т.е., более, чем у 96% пациентов, необходимость в лечении приступов отсутствует).
У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно, в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, имело место полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начального уровня до последнего визита.
Исследование FOCUS (TMX-01-005) являлось пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившемся у пациентов, закончивших 4-х недельный прием фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании TMX-01-004. Были включены 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной дозы.
Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составила более 80% (81-100%) для каждой дозы фебуксостата.
В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была сходна с таковой для аллопуринола (4,2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (›5,5 мкМЕ/мл).

Взаимодействие

Меркаптопурин/азатиоприн
Учитывая механизм действия фебуксостата (ингибирование ксантиноксидазы), совместное назначение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызывать повышение концентрации данных препаратов, что приводит к их токсическому действию. Исследований взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводилось.
Исследований взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиопрепаратами не проводилось. В ходе опорного испытания при синдроме распада опухоли фебуксостат назначался в дозе 120 мг в сутки пациентам с различными режимами химиотерапии, в том числе получающим моноклональные антитела. Однако в данном исследовании не изучались взаимодействия между лекарственными препаратами или лекарственным препаратом и заболеванием. Поэтому возможные взаимодействия с любым одновременно назначаемым цитотоксическим препаратом исключить нельзя.
Росиглитазон/субстраты CYP2C8
По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8. В исследовании, проведенном у здоровых лиц, при одновременном приеме 120 мг фебуксостата 1 раз в день и при приеме внутрь разовой дозы 4 мг росиглитазона воздействия на фармакокинетику росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона, что указало бы на ингибирующее воздействие фебуксостата на CYP2C8 in vivo, не наблюдалось. Таким образом, при одновременном приеме фебуксостата и росиглитазона или других субстратов CYP2C8 не ожидается необходимости корректировать дозу для этих препаратов.
Теофиллин
Для оценки того, может ли ингибирование ксантиноксидазы сопровождаться повышением концентрации теофиллина в крови (что сообщалось для других ингибиторов ксантиноксидазы) было проведено исследование фебуксостата у здоровых лиц. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме фебуксостата 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не наблюдалось воздействия на фармакокинетику или безопасность теофиллина. Поэтому, особых мер предосторожности при одновременном приеме фебуксостата 80 мг и теофиллиона не требуется. Данные для фебуксостата 120 мг отсутствуют.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации
Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробеницид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном приеме фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление воздействия фебуксостата (Cmax (максимальная плазменная концентрация) - 28%, ППК - 41% и t1/2 (время полувыведения) - 26%). В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым усилением побочных явлений.
Таким образом, фебуксостат можно назначать совместно с напроксеном без изменения дозы препаратов.
Индукторы глюкуронизации
Мощные индукторы УГТ могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, получающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контроль сывороточной концентрации мочевой кислоты через 1-2 недели такой сочетанной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение плазменной концентрации фебуксостата.
Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин
Фебуксостат можно назначать совместно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.
Также не требуется изменения дозы фебуксостата при совместном назначении с гидрохлортиазидом.
При совместном назначении фебуксостата с варфарином не требуется изменения дозы последнего. У здоровых добровольцев прием фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не повлиял на фармакинетику варфарина. Одновременный прием с фебуксостатом также не повлиял на МНО и активность фактора VII.
Дезипрамин/субстраты CYP2D6
По данным, полученным в исследованиях in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне приема АДЕНУРИКА в дозе 120 мг 1 р./сут. отмечалось увеличение ППК дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата in vivo. Таким образом, при совместном назначении фебуксостата и субстратов CYP2D6 необходимость в изменении дозы препаратов отсутствует.
Антациды
При совместном приеме с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Cmax на 32%, однако ППК препарата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно сочетать с приемом антацидов.

Классификаторы

M04AA03 Фебуксостат

Фебуксостат

1

Особые Указания

Сердечно-сосудистые заболевания
Лечение хронической гиперурикемии
Фебуксостат не рекомендуется применять у пациентов с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.
В исследованиях APEX и FACT, в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола исследователи сообщали об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы ГСААТ ((определение конечных точек в группе по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ), включая смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациентолет (ПЛ)), в отличие от исследования CONFIRMS (подробное описание исследования см. раздел фармакодинамика). Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы ГСААТ, о которой сообщали исследователи, в комбинированных исследованиях фазы 3 (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) составляла 0,7 по сравнению с частотой 0,6 случаев на 100 пациентолет. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ, о которой сообщали исследователи, составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациентолет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и фебуксостатом отсутствовала. В качестве факторов риска у таких пациентов были выявлены наличие заболеваний, возникших на почве атеросклероза и/или инфаркта миокарда, либо застойной сердечной недостаточности в анамнезе.
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов в риском развития синдрома распада опухоли (СРО)
Пациенты с высоким и средним риском развития синдрома распада опухоли, принимающих химиотерапевтические препараты по поводу злокачественных гематологических заболеваний, принимающие АДЕНУРИК, в случае клинической необходимости должны находится под наблюдением кардиолога.
Аллергия/гиперчувствительность на лекарственный препарат
В период постмаркетингового наблюдения имеют место редкие сообщения о тяжелых аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, включая представляющий угрозу для жизни синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз и острую анафилактическую реакцию/шок. В большинстве случаев данные реакции случаются в течение первого месяца терапии фебуксостатом. Некоторые, но не все из этих пациентов, сообщали о наличии почечной недостаточности и/или предшествующей гиперчувствительности к аллопуринолу. В некоторых случаях при тяжелых реакциях гиперчувствительности, в том числе при синдроме лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), в патологический процесс вовлекались лихорадка, изменения показателей анализа крови, почки или печень.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Лечение фебуксостатом необходимо немедленно прекратить в случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, что улучшает прогноз при ранней отмене препарата. В случае возникновения у пациента аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостата.
Обострение (приступ) подагры
Лечение фебуксостатом следует начинать только после купирования обострения подагры. Препарат может провоцировать приступы подагры в начале лечения за счет изменения концентрации мочевой кислоты, которое сопровождается выходом уратов из тканевых депо . В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначать НПВС или колхицин не менее чем на 6 месяцев для профилактики приступов подагры .
При развитии приступа на фоне приема фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующее лечение обострения подагры. При продолжительном приеме фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов
У пациентов с ускоренным образованием уратов (напр., на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леш-Нихана) в редких случаях возможно существенное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в ходе опорного клинического исследования АДЕНУРИКА при синдроме распада опухоли.
В связи с отсутствием опыта применения фебуксостата, он не показан пациентам при синдроме Леш-Нихана.
Меркаптопурин/азатиоприн
Фебуксостат не рекомендуется назначать пациентам, получающим меркаптопурин/азатиоприн.
В том случае, если невозможно избежать комбинированного приема, необходимо тщательное наблюдение за пациентом. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурина или азатиоприна, с целью не допустить их возможного воздействия на систему кроветворения.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов
Опыт применения фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов, отсутствует, поэтому таким пациентам препарат не рекомендован.
Теофиллин
При одновременном приеме разовой дозы фебуксостата 80 мг и теофиллина 400 мг у здоровых лиц не наблюдалось какого-либо фармакокинетического взаимодействия . Фебуксостат 80 мг можно назначать пациентам, одновременно принимающим теофиллин без риска повышения концентрации теофиллина в плазме. Данные для фебуксостата 120 мг отсутствуют.
Заболевания печени
В третьей фазе комбинированных клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). В связи с этим рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и затем - при наличии показаний - во время лечения .
Заболевания щитовидной железы
В долгосрочных расширенных открытых исследованиях отмечалось повышение ТТГ (›5,5 мкМЕ/мл) у пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени (5,5%). Поэтому препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции щитовидной железы.
Лактоза
В таблетках фебуксостата содержится лактоза. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, фебуксостат противопоказан.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Имеются сообщения о появлении сонливости, головокружения, парестезий и размытости зрения на фоне лечения фебуксостатом.
В связи с этим пациентам, получающим АДЕНУРИК, рекомендуют соблюдать осторожность в отношении управления транспортными средствами, обслуживания механизмов и участия в деятельности, связанной с риском, до тех пор, пока они не будут твердо убеждены в отсутствии нежелательного влияния АДЕНУРИК на эту деятельность.

Фармакокинетика

80мг
У здоровых добровольцев максимальная плазменная концентрация (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) для фебуксостата возрастали пропорционально дозе после однократного и многократного введения препарата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах фебуксостата от 120 мг до 300 мг отмечалось большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC. При введении в дозах 10 мг-240 мг каждые 24 ч накопления препарата не отмечено. Кажущийся средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составляет около 5-8 часов.
Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным при участии 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших Аденурик ® в дозах 40 - 240 мг 1 р/сут. В целом, полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.
Всасывание
После попадания в организм фебуксостат достаточно быстро (tmax 1,0-
1,5 ч) и хорошо (не менее 84%) всасывается. При однократном или многократном приеме фебуксостата в дозах 80 мг или 120 мг 1 р/сут. внутрь Cmax составляет порядка 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл, соответственно. Абсолютную биодоступность фебуксостата в форме таблеток не анализировали.
При многократном приеме в дозе 80 мг 1 р /сут. или однократном приеме в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax уменьшается соответственно на 49% и 38%, а AUC - на 18% и 16%. Однако это не сопровождается клинически значимым изменением степени уменьшения сывороточной концентрации мочевой кислоты (при многократном приеме в дозе 80 мг). Таким образом, Аденурик ® можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы (главным образом с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов препарата степень связывания с белками плазмы колеблется от 82% до 91%.
Биотрансформация
Фебуксостат подвергается активному метаболизму путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов P450 (CYP). Всего описано четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; три из них были выделены из плазмы человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УГТ 1A1, 1A8 и 1A9.
Выведение
Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема 14C-фебуксостата в дозе 80 мг внутрь приблизительно 49% выделялось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45% выделялось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), их известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%), и других неизвестных метаболитов (7%).
Нарушение функции почек
При многократном приеме препарата Аденурик ® в дозе 80 мг не было отмечено изменений Cmax фебуксостата у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раз от 7,5 мкг·ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг·ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
При многократном приеме препарата Аденурик ® в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследований препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
Возраст
При многократном приеме препарата Аденурик ® внутрь не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол
При многократном приеме препарата Аденурик ® внутрь Cmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако значения Cmax и AUC, скорректированные по массе тела, были сходны для обеих групп. В связи с этим изменения дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

При Беременности

Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В исследованиях на животных не отмечено прямых или косвенных побочных действий препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов. Потенциальный риск препарата для человека не известен. В связи с этим фебуксостат противопоказан во время беременности.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли фебуксостат в грудное молоко у человека. В исследованиях на животных отмечено, что действующее вещество препарата переходит в грудное молоко и оказывает отрицательное влияние на развитие вскармливаемых новорожденных. Таким образом, нельзя исключить риск препарата для грудных детей. В связи с этим фебуксостат противопоказан при грудном вскармливании.
Фертильность
Исследования фертильности на животных с использованием препарата в дозе до 48 мг/кг/сутки не обнаружили зависимости побочных действий от дозы . Действие АДЕНУРИКА на репродуктивную функцию у человека не известно.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ
- пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Побочные Действия

Обзор профиля безопасности препарата
Наиболее частыми побочными действиями при проведении клинических испытаний (4072 испытуемых, которые получали дозу от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения были приступы подагры, нарушения функции печени, диарея, головная боль, тошнота, сыпь и отеки. Данные побочные действия были, в основном, легкими или средней тяжести. Редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых были связаны с системными симптомами, были зарегистрированы в период постмаркетингового наблюдения.

Таблица неблагоприятных реакций
Ниже перечислены частые (от больше или равно 1/100 до ‹ 1/10), нечастые (от больше или равно 1/1000 до ‹ 1/100) и редкие (от 1/10 000 до ‹ 1/1000) побочные действия, имевшие место у пациентов, принимавших фебуксостат.
В каждой группе по частоте развития побочные действия представлены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 2 Побочные действия, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения

Нарушения со стороны системы кровообращения и лимфатической системы Редко
Панцитопения, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы
Редко
Анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*

Эндокринные нарушения
Иногда
Повышение уровня тиреостимулирующего гормона в крови

Нарушения зрения
Редко
Размытость зрения

Нарушения питания и обмена веществ
Часто***
Приступы подагры
Иногда
Сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, повышение веса Редко
Снижение веса тела, повышение аппетита, анорексия

Психические нарушения
Иногда
Снижение либидо, бессонница
Редко
Нервозность

Нарушения со стороны нервной системы
Часто
Головная боль
Иногда
Головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта
Редко
Тиннитус

Нарушения со стороны сердца
Иногда
для 80 мг и 120 мг:
Фибрилляция предсердий, учащенное сердцебиение, нарушения на ЭКГ
для 120 мг: блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел "Синдром распада опухоли"), синусовая тахикардия (см. раздел "Синдром распада опухоли")

Сосудистые нарушения
Иногда
для 80 мг и 120 мг:
Артериальная гипертензия, приливы, приливы жара
для 120 мг: (см. раздел "Синдром распада опухоли")

Нарушения со стороны дыхательной системы
Иногда
Диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто
Диарея**, тошнота
Иногда
Боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспептические явления, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в животе.
Редко
Панкреатит, язвенный стоматит

Нарушения функции печени и желчевыводящих путей
Часто
Нарушения функции печени**
Иногда
Холелитиаз
Редко
Гепатит, желтуха*, поражение печени*

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой ткани
Часто
Сыпь (включая различные виды сыпи, упоминаемые с низкой частотой, см. ниже)
Иногда
Дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь
Редко
Токсикодермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, генерализованная сыпь (тяжелая)*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз

Скелетно-мышечная патология и патология соединительной ткани
Иногда
Артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные судороги, мышечное напряжение, бурсит.
Редко
Рабдомиолиз*, скованность в суставах, скованность в скелетных мышцах

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Иногда
Почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия
Редко
Тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание

Патология репродуктивной системы и молочных желез
Иногда
Эректильная дисфункция

Общие расстройства и реакции в месте введения препараты:
Часто
Отек
Иногда
Слабость, боли в грудной клетке, дискомфорт в области грудной клетки
Редко
Жажда

Лабораторные показатели
Иногда
Повышение амилазы крови, снижение количества тромбоцитов, лейкопения, лимфопения, повышение креатина крови, снижение гемоглобина, повышение уровня мочевины крови, повышение триглицеридов крови, повышение холестерина крови, снижение гематокрита, повышение лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня калия крови
Редко
Повышение уровня глюкозы крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение щелочной фосфатазы крови

" * Побочные действия, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения
" ** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных испытаний, чаще наблюдались при сопутствующей терапии колхицином.
" *** См. раздел фамакодинамика в отношении частоты приступов подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований
Описание отдельных неблагоприятных реакций
В период постмаркетингового наблюдения имели место редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсикодермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением или поражением слизистых, а также с раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие, как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или многих органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).
Приступы подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев. Затем, с течением времени, частота приступов подагры снижалась. Рекомендуется профилактика приступов подагры.

Cиндром распада опухоли
Обзор профиля безопасности препарата
В рандомизированном, двойном слепом исследовании фазы 3 (FLORENCE (FLO-01)), в котором сравнивались фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, принимающих химиотерапевтические препараты по поводу злокачественных гематологических заболеваний, с высоким и средним риском развития синдрома распада опухоли), только у 22 (6,4%) пациентов в целом имели место нежелательные реакции, а именно у 11 (6,4%) в каждой группе. Большинство нежелательных реакций были легкими или умеренными.
В целом, в испытании FLORENCE не было выявлено каких-либо особенностей в отношении безопасности в дополнение к предыдущему опыту применения АДЕНУРИКА при подагре, за исключением следующих трех нежелательных реакций (приведенных выше в таблице 1).
Нарушения со стороны сердца:
Иногда: Блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия
Нарушения со стороны сосудистой системы:
Иногда: кровотечение

Сообщения о возможных побочных реакциях
Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного препарата играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением "польза/риск" в отношении данного лекарственного средства. От работников здравоохранения требуется сообщать о любых возможных побочных действиях через национальную систему оповещения.

Способ Применения

Дозировка
Подагра: Рекомендованная доза АДЕНУРИКА составляет 80 мг 1 раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, доза АДЕНУРИКА может быть повышена до 120 мг 1 раз в сутки.
Эффект препарата АДЕНУРИК наступает достаточно быстро, что позволяет повторное определение сывороточной концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Цель лечения заключается в уменьшении концентрации мочевой кислоты и поддержании ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Длительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.
Специальные популяции
Пожилые пациенты
У пациентов пожилого возраста изменения дозы препарата не требуется.
Почечная недостаточность:
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ‹30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.
У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
Исследований эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
Подагра: При нарушении функции печени легкой степени рекомендованная доза препарата составляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени средней степени ограничен.
Синдром распада опухоли: в опорном исследовании фазы III (FLORENCE) из участия в испытании были исключены только пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью. Для включенных пациентов с нарушением функции печени корректировка дозы не требуется.
Пациенты детского и подросткового возраста
Безопасность и эффективность препарата АДЕНУРИК у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.
Способ применения
Внутрь
АДЕНУРИК принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Форма Наименование

Таблетки, покрытые плен обол Менарини - Фон Хейден ГмбХ

Лекарственная Форма

Таблетки, покрытые плен обол Менарини - Фон Хейден ГмбХ

Страна Производитель

Германия

Менарини - Фон Хейден ГмбХ

Средство Наименование

Аденурик® 80 мг

Упаковка Наименование

Контурная ячейковая упаковка №14 (2)

Дозировка Наименование

80 мг

Вспомогательные Вещества

Ядро: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH101), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH102), натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный гидратированный.
Оболочка: опадрай II желтый 85F42129 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол (3350), тальк, железа оксид желтый (Е 172))

Регистрационное Свидетельство

РК-ЛС-5№022564

15.12.16